Особенности диагностики и лечения высокорослости у детей. Эндокринология Конституционная высокорослость у мальчиков что делать

430 Глава 13 Нейроэндокринные заболевания

гормона роста и ИФР-1, уровень гормона роста на фоне ОГТТ

более 2 нг/мл, МРТили КТ-признаки аденомы гипофиза.

Для новорожденных с синдромом Сотоса (церебральным гигантизмом) характерны увеличение массы и длины тела, выпуклый лоб, долихоцефалия, макроцефалия, высокое готическое нёбо, гипертелоризм с антимонголоидным расположением глазных щелей, прогнатия. У таких детей наблюдают задержку умственного развития, нарушение координации движений. Кожа и

мягкие ткани несколько утолщены. С возрастом рост тела увели-

чивается, однако пубертатный период обычно наступает раньше, вследствие этого происходит закрытие эпифизов трубчатых костей. Именно поэтому большинство пациентов с синдромом Со-

тоса в зрелом возрасте имеют нормальный рост.

Клиническую картину синдрома Бекуита–Видемана хорошо отражает другое принятое название синдрома - EMG-синдром (омфалоцеле, макроглоссия, гигантизм - от англ. Exomphalos, Macroglossia, Gigantism) . Действительно, новорожденный с синдромом Бекуита–Видемана имеет крупные размеры, омфалоцеле, макроглоссию, гиперплазию медуллярного слоя почек, гиперпла-

зию островковых клеток ПЖ, нередко становящуюся причиной

развития гипогликемии.

Характерен вид пациентов с синдромом Марфана или марфаноподобными синдромами (гомоцистинурией, синдромом МЭН 2б,

врожденной контрактурной арахнодактилией), в первую очередь,

вследствие уменьшения верхнего сегмента тела (рост сидя) по отношению к нижнему, превышения размаха рук длины тела и арахнодактилии.

Клиническую картину синдрома МЭН 2б см. в разделе «Син-

дром множественных эндокринных неоплазий 2-го типа».

Клиническая картина синдрома Клайнфелтера см. в разделе

«Синдром задержки полового развития».

Кроме того, высокий рост связан с повышенным риском раз-

вития некоторых заболеваний и нарушений: идиопатического сколиоза и других нарушений осанки, варикоцеле, спонтанного пневмоторакса, депрессии, остеопороза и др.

Этиология

Конституциональная высокорослость.

Эндокринные заболевания.

ГСД или декомпенсированный СД у матери во время беременности.

Соматотропинома гипофиза (гипофизарный гигантизм) и другие причины гиперсекреции гормона роста.

Синдром ППС.

Синдром тиреотоксикоза.

Экзогенно-конституциональное ожирение.

Синдром гипогонадизма.

Наследственные синдромы, включающие соматотропиному

гипофиза.

Синдром МЭН 1 (синдром Вермера).

Синдром Мак-Кьюна–Олбрайта.

Синдром Карни.

Семейная акромегалия.

Наследственные синдромы, для которых характерна высокорослость.

Синдром Сотоса (церебральный гигантизм).

Синдром Вивера–Смита.

Синдром Бекуита–Видемана.

Синдром Симпсона–Голаби–Бемеля.

Синдром Марфана.

Синдром МЭН 2б.

Гомоцистинурия.

Врожденная контрактурная арахнодактилия (синдром Билса).

Синдром ломкой Х-хромосомы (синдром Мартина–Белла).

Синдромы резистентности к АКТГ.

Семейная глюкокортикоидная недостаточность 1-го типа.

Синдром «3А» (Allgrove syndrome).

Синдромы резистентности к андрогенам/эстрогенам и дефицита ароматазы (синдром тестикулярной феминизации и др.).

Врожденная генерализованная липодистрофия (липоатро-

фический диабет, синдром Сейпа–Лоуренса, Berardinelli– Seip syndrome ).

Нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена).

Синдром Клайнфелтера.

XYY-синдром (синдром «тюремной баскетбольной коман-

Диагностика

При избыточной длине тела у новорожденного следует в пер-

вую очередь искать СД у матери. При отсутствии диабета у матери

необходимо исключить врожденные заболевания, в первую оче-

редь синдромы Сотоса и Бекуита–Видемана.

Диагностический алгоритм

В детском возрасте диагностику высокорослости проводят по алгоритму, представленному на рис. 13-1.

Обязательно выясняют: рост родителей и сибсов; рост и массу тела при рождении; скорость роста в течение жизни.

Физикальное обследование

При физикальном осмотре проводят:

измерение роста, скорости роста, массы тела;

оценку наличия стигм дисэмбриогенеза (врожденных особенностей челюстно-лицевой области, ушных раковин и т.д.);

интеллектуального развития;

432 Глава 13 Нейроэндокринные заболевания

Рис. 13-1. Диагностический алгоритм.

полового развития;

отношения длины верхней части тела к таковой нижней;

отношения размаха рук к длине тела.

Лабораторные и инструментальные исследования

Включают:

определение кариотипа;

гормональное исследование крови (ИФР-1, ТТГ);

оценку костного возраста;

расчет предполагаемого окончательного роста;

анализ мочи на гомоцистеин;

молекулярно-генетические исследования.

В табл. 13-6 обозначены главные принципы диагностики

основных заболеваний, вызывающих высокорослость.

Таблица 13-6. Принципы диагностики основных заболеваний, вызывающих высокорослость

Диагностика остальных заболеваний, вызывающих высокорослость, основана на характерной клинической картине и результатах молекулярно-генетических исследований.

Лечение конституциональной высокорослости

Терапию считают целесообразной, если предполагаемый окон-

чательный рост более трех стандартных отклонений (для лиц

европеоидной расы больше 195 см для мальчиков и 180 см для девочек). Показаниями для назначения фармакотерапии считают

идиопатический сколиоз и психосоциальные проблемы, связанные с высоким ростом.

Для лечения высокорослости можно замедлить допубертатный

рост, чтобы своевременный пубертат начался при более низком росте, или сократить допубертатный рост, ускорив наступление

пубертата.

Терапия половыми гормонами направлена на ускорение наступления пубертатного периода. При рано начатом лечении вероятность уменьшения окончательного роста возрастает. Самый подходящий момент для назначения терапии - препубертатный

434 Глава 13 Нейроэндокринные заболевания

период (костный возраст у девочек - 10, у мальчиков - 12,5 лет).

Терапия после начала пубертатного периода уже не столь эффек-

тивна. Назначение половых гормонов при костном возрасте более 14 лет может привести к увеличению окончательного роста.

Лечение конституциональной высокорослости аналогами соматостатина и антагонистами рецептора гормона роста в широкой клинической практике пока не используют.

Лечение девочек

Девочкам с конституциональной высокорослостью назначают

этинилэстрадиол внутрь 0,15–0,3 мг 1 раз в сутки. При необходимости дозу этинилэстрадиола можно увеличить до 0,5 мг/сут, если пациентка хорошо переносит препарат. Применение конъ-

югированных эстрогенов (7,5–10 мг/сут) тоже достаточно эф-

фективно. При возникновении маточных кровотечений показан циклический прием препаратов половых гормонов, к эстрогенам добавляют дидрогестерон внутрь по 10 мг 2 раза в сутки с 16-го по 25-й день менструального цикла или норэтистерон внутрь 5 мг 1 раз в сутки с 16-го по 25-й день менструального цикла. Лечение необходимо продолжать вплоть до закрытия эпифизов, иначе

возможно продолжение роста после отмены эстрогенов.

При плохой переносимости этинилэстрадиол можно заменить эстрадиола валератом (дозу увеличивают постепенно с 2 до 6 мг/сут).

Лечение мальчиков

На практике необходимость лечения мальчиков препаратами тестостерона возникает крайне редко.

Тестостерон (смесь эфиров) внутримышечно по 250 мг 1 раз в

неделю или по 500 мг 1 раз в 2 недели в течение 6–12 мес.

Лечение высокорослости при других заболеваниях

Половые гормоны применяют для ограничения роста при син-

дроме Марфана.

При синдромах Бекуита–Видемана и Сотоса проводят симпто-

матическое лечение.

Лечение соматотропиномы гипофиза - см. «Акромегалия и гипофизарный гигантизм».

Лечение синдрома МЭН 2б - см. «Синдром множественных эндокринных неоплазий 2-го типа».

Лечение синдрома Клайнфелтера - см. «Синдром задержки полового развития», «Синдром Клайнфелтера» (гипергонадо-

тропный гипогонадизм).

СИНДРОМ НИЗКОРОСЛОСТИ

Классификация

Идиопатический дефицит гормона роста.

Идиопатический дефицит гормона роста (классическая

Нейросекреторная дисфункция (НСД).

Дефицит гормона роста органического происхождения: врож-

денная и приобретенная форма.

Другие причины низкорослости

Идиопатическая низкорослость: семейная, несемейная.

Клинически определенные синдромы с хромосомной аберрацией: Тернера, Дауна, дисгенезия гонад.

Клинически определенные синдромы без хромосомной аберрации: Сильвера–Расселла, Нунан, Реклингхаузена, де Ланге,

Вильямса, Блума, Прадера–Вилли, Рубинштейна.

Внутриутробная задержка роста с постнатальной низкорослостью, без стигм.

Внутриутробная задержка роста с постнатальной низкорос-

лостью, со стигмами: вследствие перинатальных инфекций,

приема матерью ЛС, курения или злоупотребления алкоголем и др.

Скелетные дисплазии: ахондроплазия, гипохондроплазия, несовершенный остеогенез и др.

Болезни костного метаболизма: мукополисахаридоз, муколипидоз и др.

Метаболические болезни: болезнь накопления гликогена,

болезнь накопления липидов, фенилкетонурия и др.

Ятрогенная низкорослость.

Диагностика

См. «Измерение роста и его оценка».

Дефицит роста определяют по перцентильным таблицам вари-

антов нормального роста. Анализируют кривую роста ребенка с

учетом границ его конечного роста, рассчитанного на основании среднего роста родителей:

прогнозируемый конечный рост для мальчика = [(рост отца + рост матери + 13 см)/2] ± 10 см. прогнозируемый конечный рост для девочки =

[(рост отца + рост матери – 13 см)/2] ± 10 см.

Если экстраполируемый конечный рост ребенка по данным ро-

ста в момент осмотра с учетом костного возраста находится ниже

пределов рассчитанного интервала конечного роста, то следует

говорить о патологически низком росте.

Оценка пропорциональности скелета важна в первую очередь

для исключения различных форм скелетных дисплазий как причин низкорослости. В частности, целесообразно вычислять коэффициент «верхний/нижний сегмент», размах рук.

Степень оссификации эпифизарных зон роста - важный критерий в диагностике нанизма и прогнозе конечного роста.

При первичном дефиците роста задержка костного созревания либо отсутствует, либо слабовыражена (скелетные дисплазии, синдромальные формы нанизма, внутриутробная задержка роста,

436 Глава 13 Нейроэндокринные заболевания

генетическая низкорослость). Для вторичного дефицита роста,

особенно для гипофизарного нанизма, характерно значительное

отставание костного возраста от хронологического (>2 лет).

Рентгенологическое исследование черепа проводят в целях визуализации формы и размеров турецкого седла и состояния костей черепа. При гипофизарном нанизме турецкое седло нередко малых размеров. Характерные изменения турецкого седла наблюдают при краниофарингиоме: истончение и порозность сте-

нок, расширение входа, супраили интраселлярные очаги обыз-

вествления. При повышенном внутричерепном давлении видно усиление пальцевых вдавлений, расхождение черепных швов.

При КТ и МРТ головного мозга у пациентов с идиопатиче-

ским гипопитуитаризмом выявляют морфологические и струк-

турные изменения: гипоплазию гипофиза, разрыв или истончение гипофизарной ножки, эктопию нейрогипофиза, синдром пустого турецкого седла. КТ и МРТ головного мозга показаны при любом подозрении на внутричерепную патологию (объемный процесс).

Конституциональная задержка роста и пубертата (КЗРП) и семейная низкорослость (или нормальная вариантная низкорос-

лость) укладываются в понятие вариантов нормального роста.

Дети от родителей с низким ростом, как правило, низкорослы в той же степени, что и родители, за счет генетически запрограммированных потенций роста. Дети от родителей, в анамнезе кото-

рых задержка роста и пубертата, с большой степенью вероятности

унаследуют данный характер развития.

Дети с КЗРП имеют нормальные рост и массу тела при рождении, растут нормально до 1–2 лет, затем скорость роста снижа-

ется и кривая роста находится несколько ниже 3-го перцентиля

и параллельна ему. Костный возраст, как правило, соответствует

возрасту роста, скорость роста - не менее 5 см в год. В пробах на

стимуляцию выявляют значительный выброс СТГ (>10 нг/мл),

но интегрированная суточная секреция СТГ крови снижена. Пу-

бертат нормальный, но задержан на сроки отставания костного возраста и наступает при достижении костного созревания у мальчиков 11,5–12, у девочек - 10,5–11 лет. Сроки достижения конечного роста сдвинуты во времени, конечный рост обычно

нормальный и без гормональной терапии.

Есть данные об эффективном лечении рекомбинантным гор-

моном роста человека детей с КЗРП, внутриутробной задержкой роста, семейной низкорослостью, синдромами Тернера, Расселла– Сильвера, Прадера–Вилли, анемией Фанкони, болезнью Иценко– Кушинга, гликогенозами, с состоянием после облучения по поводу лейкемии и опухолей мозга, после трансплантации почки, с ХПН,

скелетными дисплазиями. Вместе с тем отсутствуют достоверные данные о более высоком конечном росте детей с КЗРП, получав-

ших лечение гормоном роста, чем не получавших его, несмотря на

то что за определенный период времени (2–3 года) лечение СТГ

существенно ускоряет скорость роста.

У мальчиков с КЗРП старше 12 лет с задержкой костного возраста не менее чем на 2 года от хронологического возможно кратковременное лечение короткими курсами небольших доз анаболических стероидов (нероболила♠ , ретаболила♠ ). При этом

необходим строгий контроль за ростом ребенка (не реже 1 раза в

6 мес). При быстром прогрессировании костного созревания лечение прекращают.

Гипофизарная карликовость (соматотропная недостаточность)

Однократное измерение СТГ в крови для диагностики соматотропной недостаточности не имеет диагностического значения вследствие импульсного характера секреции СТГ и возможности получения крайне низких (нулевых) базальных значений

СТГ даже у здоровых детей. В связи с этим изучают спонтанную

секрецию гормона роста в крови, определяют пик выброса СТГ на фоне стимуляции, исследуют ИФР и их связывающие белки в крови.

Провокационные тесты основаны на способности различ-

ных фармакологических препаратов стимулировать секрецию и выброс СТГ соматотрофами. В клинической практике наиболее широко используют пробы с инсулином, клонидином, СТГ рилизинг-гормоном, аргинином, леводопой, пиридостигмина бромидом (табл. 13-7).

Тотальную соматотропную недостаточность диагностируют при пике выброса СТГ на фоне стимуляции менее 7 нг/мл, частич-

ный дефицит - при пике выброса СТГ от 7 до 10 нг/мл.

Необходимое условие проведения СТГ-стимулирующих

проб - эутиреоидное состояние ЩЖ. В случае гипотиреоза необ-

ходим предварительный курс лечения тиреоидными препаратами в течение 3–4 нед. Кроме того, дети с ожирением имеют сниженную реакцию СТГ на стимуляцию.

Для одновременной оценки нескольких гипофизарных функ-

ций удобно проводить комбинированные тесты с различными ги-

поталамическими рилизинг-гормонами [инсулин + тиролиберин

(TRH) + люлиберин (LHRH-тест), СТГ рилизинг-гормон + TRH +

LHRH-тест, СТГ рилизинг-гормон + кортиколиберин (CRH) +

LHRH + TRH-тест]. Например, при пробе с СТГ рилизинг-гор- мон + тиролиберин + люлиберин во внутривенную канюлю последовательно вводят СТГ рилизинг-гормон (1 мкг/кг), тиролиберин (7 мкг/кг, максимально 400 мкг), люлиберин (100 мкг). Наличие базальных низких уровней ТТГ и свободного Т4 в сочетании с отсутствием или пролонгированной реакцией ТТГ на TRH свидетельствует о сопутствующем вторичном гипотиреозе. Отсутствие реакции выброса гонадотропинов на LHRH (повышение более чем в 2 раза от базального уровня) в сочетании с низкими

базальными уровнями половых гормонов указывает на вторич-

ный гипогонадизм.

Наиболее диагностически значимые константы в выявлении

дефицита СТГ у детей - ИФР, в частности, ИФР-1 (соматомедин С) и ИФР-2.

Для лечения гипофизарного нанизма в качестве ЗГТ используют генно-инженерные препараты гормона роста человека. В настоящее время в России разрешены к использованию следующие препараты соматотропина:

генотропин ♠ (Genotropin♠ );

нордитропин Симплекс ♠ (Norditropin Simplex♠ );

сайзен ♠ (Saizen♠ );

хуматроп ♠ (Humatrope♠ );

растан ♠ .

кожно ежедневно в 20:00–22:00.

Лечение необходимо продолжать до закрытия зон роста или до

достижения социально приемлемого роста.

При сочетании гипофизарного нанизма с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза проводят соответствующую

ЗГТ тиреоидными препаратами (L-тироксином), глюкокортикои-

дами (гидрокортизоном), половыми стероидами.

Синдром Шерешевского–Тернера (дисгенезия гонад)

Низкорослость является наиболее частым клиническим про-

явлением синдрома Шерешевского–Тернера. Данный синдром должен быть заподозрен в первую очередь у девочек с необъяснимым отставанием в росте. Учитывая мозаичные формы синдро-

ма Шерешевского–Тернера (45 ХО/46 ХХ, 45 ХО/46 Х i(Хq), 46

Xi(Xq), 45 ХО/46 Х, rX и др.) с минимальным набором типичных клинических симптомов или даже их отсутствием, всем девочкам с задержкой роста (SDS роста ≤2 SDS) обязательно исследование кариотипа на первом этапе диагностического поиска.

Характер роста у девочек с синдромом Шерешевского–Тернера представлен умеренной задержкой внутриутробного развития

(средняя длина и масса тела новорожденных примерно на 1 SD

ниже нормальных показателей и составляет в среднем 48,3 см и 2800 г соответственно), относительно нормальной скоростью

роста с рождения до 3 лет жизни, прогрессирующим снижением

нечный рост при синдроме Шерешевского–Тернера составляет в

среднем 142,0–146,8 см.

Помимо задержки роста клиническая симптоматика включает

лимфатический отек кистей и стоп в период новорожденности,

короткую шею с крыловидными складками различной выражен-

ности, низкий уровень роста волос на шее сзади, птоз век (чаще

двусторонний), микрогнатию, эпикант, готическое нёбо, дефор-

мацию ушных раковин, бочкообразную грудную клетку с широко расставленными сосками, сколиоз, вальгусную девиацию локте-

вых суставов, деформацию Маделунга, укорочение и утолщение пальцев, типичную дерматоглифику, дисплазию ногтей, множественные пигментные невусы.

Провокационные тесты на стимуляцию гормона роста проводят только у пациенток с синдромом Шерешевского–Тернера, чья

ростовая кривая отклоняется от таковой для данного синдрома.

Большинство пациенток в детстве имеют нормальный ответ гормона роста на стимуляцию. Сниженные уровни гормона роста в

период пубертата связаны, вероятно, с низким уровнем половых

Особенности диагностики и лечения высокорослости у детей

По данным эпидемиологических исследований, высокие темпы роста часто встречаются у детей и редко являются причиной обращения к врачу. Обычно родители обращаются за консультацией к детскому эндокринологу по поводу высокорослости в связи с наличием сопутствующих ей симптомов: утомляемости, синкопальных состояний, различных нарушений осанки, задержки или ускоренного полового развития. Однако у подростков с высоким ростом часто наблюдается отставание в формировании сосудистой системы, что создает предпосылки для нарушения регуляции тонуса сосудов, повышения артериального давления, нарушения адаптации сердца к физической нагрузке. Кроме того, у части детей с высокорослостью отмечаются психологические и социальные проблемы.

Следует отметить, что высокий рост и, главным образом, быстрые темпы роста могут быть признаком различных эндокринных заболеваний - таких, как соматотропинома, преждевременное половое развитие и тиреотоксикоз.

Определение высокорослости

Объективная оценка роста ребенка проводится с использованием коэффициента стандартного отклонения (SDS, standard deviation score), показывающего, сколько сигмальных отклонений от популяционной нормы составляет разница.

Высокорослость у детей диагностируется при превышении длины тела более чем на 2 стандартных отклонения (SD), гигантизм - более чем на 3 SD для данного пола и хронологического возраста.

Кроме оценки роста, у детей с высокорослостью необходимо рассчитать скорость роста, оценить наличие диспропорционального телосложения и конечный прогнозируемый рост. Для вычисления скорости роста необходимо иметь данные о двух документально подтвержденных измерениях роста в интервале не более 6 месяцев в целях нивелирования возможной погрешности в расчетах. Следует отметить, что оценка темпов роста наиболее информативна у детей допубертатного возраста.

Для оценки пропорциональности телосложения проводится измерение роста сидя с оценкой соотношения верхнего сегмента тела к нижнему.

Конечный прогнозируемый рост ребенка может быть рассчитан исходя из роста его родителей и значений достигнутого костного возраста.

Дифференциальная диагностика высокорослости

В большинстве случаев у детей высокорослость не является патологической, однако основная задача детского эндокринолога состоит в проведении дифференциальной диагностики других заболеваний, симптомом которых являются высокие темпы роста.

При сборе анамнеза следует обратить внимание на показатели роста и веса при рождении. Так, при синдромах Марфана, Беквита - Видемана, Симпсона - Голаби - Бемеля, Банаяна - Райли - Рувалькаба и конституциональной высокорослости отмечаются высокие значения длины тела при рождении. Для большинства синдромальных форм высокорослости (синдромы Сотоса и Вивера, Кляйнфельтера, синдром «ломкой» Х-хромосомы, гомоцистинурия и др.) характерны задержка нервно-психического развития или поведенческие проблемы. Важно выяснить наличие у пациента сопутствующей патологии. Например, фактопатии характерны для синдрома Марфана и гомоцистинурии; патологии середечно-сосудистой системы чаще встречаются при синдроме Марфана, синдроме Луис - Дейц, гомоцистинурии. Неонатальная гипотония часто встречается при синдроме Сотоса, а дефекты передней брюшной стенки - при синдроме Беквита - Видемана. Уточнение роста родителей важно не только при расчете целевого роста, но и для проведения дифференциальной диагностики с синдромальными формами высокорослости. При анализе антропометрических показателей важно оценить пропорциональность телосложения. Формирование диспропорций тела характерно для синдромов Марфана, Кляйнфельтера, Луис - Дейц, гомоцистинурии, врожденной контрактурной арахнодактилии (синдром Билса), в то время как пациенты с синдромами «ломкой» Х-хромосомы, Сотоса, Вивера, Беквита - Видемана имеют нормальное соотношение верхнего и нижнего сегментов. Большие размеры окружности головы характерны для синдромов Сотоса, Вивера и Банаяна - Райли - Рувалькаба.

Оценка полового развития является важнейшим аспектом в уточнении причины высокорослости у детей. Ускорение роста в сочетании с телархе у девочек до 8 лет указывает на преждевременное половое развитие. Высокие темпы роста у мальчиков в сочетании с увеличением размеров тестикул также свидетельствуют о наличии преждевременного полового развития. Однако не стоит забывать, что макроорхидизм в сочетании с высокорослостью является клиническим проявлением синдрома «ломкой» Х-хромосомы. К другим эндокринным заболеваниям, сопровождающимся высокими темпами роста, относятся гипертиреоз и гипофизарный гигантизм. Диагностика этих и других заболеваний, ассоциированных с высокорослостью, представлена в таблице 1. Кроме того, ускорение темпов роста характерно для детей с конституционально-экзогенным ожирением.

Таблица 1. Дифференциальная диагностика высокорослости у детей

Возможности лечения высокорослости у детей

Абсолютному большинству детей с высокорослостью специфическое (ростоостанавливающее) лечение не требуется; рекомендуется динамическое наблюдение с контролем темпов роста.

Вопрос о возможности лечения высокорослости является спорным, так как до настоящего времени нет убедительных данных о его эффективности и безопасности. Кроме того, точно не определены сроки и условия, при которых такое лечение может быть проведено. Согласно мнению большинства экспертов, специфическое лечение высокорослости возможно при превышении показателя прогнозируемого роста более 2,5 SD от популяционных значений. Основными методами лечения высокорослости у детей являются хирургический и медикаментозный.

Наиболее часто применяется гормональная терапия с использованием высоких доз половых стероидов, что способствует ускоренному закрытию зон роста. В исследовании Hendriks A.E. с соавт. было показано, что использование высоких доз эстрогенов (100 мкг этинилэстрадиола) эффективно в отношении лечения высокорослости у высокорослых девочек. Степень снижения конечного прогнозируемого роста оказалась крайне вариабельна и сильно зависела от показателя костного возраста, при котором было начато лечение. Чем позже было начато лечение, тем меньшим оказалось снижение конечного роста. Кроме того, терапия эстрогенами в высоких дозах сопровождалась такими побочными эффектами, как гинекомастия у мальчиков, тошнота, головные боли, внутричерепная гипертензия, склонность к тромбозам у пациентов обоих полов. Проспективные исследования последних лет указывают на отсроченные побочные эффекты терапии эстрогенами в виде снижения фертильности у женщин. Применение более высоких доз эстрогенов (200 мкг этинилэстрадиола) не дает преимуществ в снижении конечного роста и ассоциировано с первичной овариальной недостаточностью и повышением риска рака груди у женщин. Использование сверхвысоких доз эстрогенов (от 250 до 1000 мг) связано со значительным повышением риска развития меланомы у женщин.

У высокорослых мальчиков для снижения конечного прогнозируемого роста используется препараты тестостерона в высоких дозах (500 мг, в/м каждые 2 недели), однако их эффективность значительно ниже, чем при терапии препаратами эстрогенов. Эффективность лечения также зависит от степени костного созревания, при котором было начато лечение. К побочным эффектам терапии андрогенами относится акне, агрессивное поведение, появление спонтанных болезненных эрекций. Подобная терапия также успешно применяется у пациентов с синдромом Марфана без сердечно-сосудистой патологии. Убедительных данных о повышении частоты онкологических заболеваний (в том числе рака простаты) и снижении фертильности у мужчин после применения высоких доз андрогенов не получено.

Высокая частота побочных эффектов терапии половыми стероидами заставляет проводить исследования по применению других препаратов, ингибирующих центральную секрецию гормона роста (аналоги соматостатина или антихолинэргические препараты) или блокирующих периферическое действие гормона роста.

Наиболее распространенной хирургической манипуляцией, направленной на снижение конечного роста, является билатеральный чрескожный эпифизиодез дистальных эпифизов бедренной кости и проксимальных эпифизов большеберцовой и малоберцовой кости. Результат хирургического лечения также зависит от времени начала лечения. Для снижения конечного прогнозируемого роста на треть хирургическое лечение необходимо провести при костном возрасте до 12,5 лет у девочек с ростом до 170 см и 14 лет - у мальчиков с ростом до 185 см. При проведении оперативного лечения есть риск формирования диспропорций тела, так как результатом лечения является прекращение роста нижних конечностей, но не позвоночника. Послеоперационные осложнения (экзостозы, угловые деформации нижних конечностей) при проведении операции опытным хирургом практически отсутствуют. Есть положительный опыт применения эпифизиодеза у пациентов с синдромом Марфана.

Заключение

Высокорослость у детей чаще всего не является патологическим состоянием, требующим специфической терапии. Основная задача детского эндокринолога состоит в выявлении причины высокорослости, что и определяет дальнейшую тактику.

Основными методами лечения высокорослости являются гормональная терапия половыми стероидами и хирургические методы лечения. Терапия высокими дозами эстрогенов у девочек с высокорослостью обладает невысокой эффективностью и связана с серьезными побочными эффектами, что значительно ограничивает их использование в повседневной клинической практике. Хирургические методы более предпочтительны для лечения высокорослости, однако до настоящего время недостаточно изучены профиль безопасности и эффективность данного метода лечения.

При подготовке данного материала использовались:

Hannema S. E., Sävendahl L. The Evaluation and Management of Tall Stature. Horm Res Paediatr 2016;85:347-352.

Рецидивы опухоли мозга (подтверждающие данные отсутствуют, и в настоя­щее время этому не придают большого значения).

Лейкоз (наблюдался у детей, перенесших химиотерапию или лучевую тера­пию; неясно, увеличивает ли терапия ГР и без того повышенный риск разви­тия лейкоза в таких случаях).

Метастаз и рование опухолей (недавно описано некоторое увеличение отдален­ного риска метастаз и рован ия рака у выживших детей, получающих ГР; эти дан­ные требуют подтверждения, и их клиническое значение остается неясным).

47. Следует ли лечить гормоном роста детей с идиопатической ниакоросяостью (т.е. в отсутствие дефицита ГР)?

Недавно FDA одобрила применение гормона срота у детей с идиопатической низкорослостью и предвидимым окончательным ростом < 160 см у мальчиков и < 150 см у дево­чек. Однако целесообразность такого лечения в отсутствие нарушений секреции ГР оспаривается многими детскими эндокринологами. Результаты кратковременных исследований, включавших небольшие группы детей, свидетельствуют об увеличе­нии скорости роста при лечении ГР в таких случаях. Там же, где детей наблюдали до достижения окончательного роста, были получены противоречивые результаты. Од­нако большинство исследователей подчеркивают незначительное увеличение окон­чательного роста, которого можно добиться, к тому же, ценой значительных финан­совых затрат. Таким образом, применять ГР у таких детей можно лишь после деталь­ного обсуждения с ребенком, членами его семьи я опытным детским эндокриноло­гом, хорошо знающим больного.

48. Как различается динамика роста у детей при избытке глюкокортикоидов и при экзогенном ожирении?

При избытке глюкокортикоидов, как ятрогенном (часто),так и эндогенном (ред­ко), рост детей замедляется. Это обусловлено непосредственным влиянием глюко­кортикоидов на обмен веществ - стимуляцией распада и липолиза и угнете­нием синтеза коллагена. подавляют также импульсную секрецию ГР гипофизом и продукцию ИФР-1 тканями-мишенями. Все это часто приводит к низкоросл ости детей. Кроме того, у таких детей возрастает отношение веса к рос­ту и развивается ожирение . С другой стороны, при экзогенном ожирении рост, как правило, ускоряется, и такие дети обычно выше своих сверстников.

49. Для каких состояний характерно ускорение роста в детском возрасте?

Чрезмерный рост в детстве наблюдается при относительно небольшом числе состояний. К ним относятся семейная высокорослость (когда окончательный рост ребенка примерно соответствует росту родителей), конституциональная высокорослость, гормональные нарушения и генетические синдромы.

50. Что такое конституциональная высокорослость?

При конституциональной высокорослости костный опережает хронолоческий, скорость роста увеличена, а половое развитие начинается раньше обычного, редвидимый окончательный рост в таких случаях соответствует росту родителей. В патогенезе этого состояния могут играть роль ожирение и наслед­ственность.

Высокорослость может возникать вследствие различных причин – генетических и негенетических.

Генетические причины высокорослости

Синдром Клайнфелтера наиболее часто обусловлен кариотипом XXY, но может встречаться кариотип XXYY и мозаичные формы. (При кариотипе XXXY можно с большей вероятностью ожидать медленного роста). Отмечается тенденция к легкой задержке интеллектуального развития, часто отягощенная поведенческими отклонениями, и гипергонадотропный гипогонадизм. В старшем возрасте существует высокая вероятность развития сахарного диабета. Обычно наблюдается , однако описаны случаи успешной интрацитоплазматической инъекции спермы.

У мальчиков с кариотипом XYY отмечают умеренную задержку интеллектуального развития и специфические проблемы с двигательной координацией. В прошлом существовало мнение, что у таких пациентов более часто отмечается антисоциальное поведение, однако в настоящее время это подвергается сомнению. Может наблюдаться крипторхизм, но этот симптом не является настолько частым, как при синдроме Клайнфелтера.

Оба состояния встречаются относительно часто, примерно в два раза чаще синдрома Тернера (по данным популяционных исследований кариотипа при рождении), однако незначительные трудности обучения и нормальное восприятие высокорослости обществом приводят к выявлению заболеваний в старшем детском или раннем взрослом возрасте.

Внешние фенотипические проявления у женщин с кариотипом XXX немногочисленны: отмечается тенденция к дефициту веса и высокорослости, у части больных имеет место позднее половое созревание, аменорею и бесплодие. Средний IQ (intelligence quotient — коэффициент интеллекта) составляет 85 баллов.

Дизморфические синдромы, обусловленные метаболическими или соединительнотканными нарушениями

Синдром Марфана — относительно частое доминантно наследуемое заболевание, при котором изменена одна из копий гена фибриллина на хромосоме 17q. Для больных характерны диспропорциональная высокорослость с относительно длинными ногами, арахнодактилия, гипермобильность суставов, грыжи, сколиоз и деформации грудной клетки, миопия, дислокация или подвывих хрусталика и готическое нёбо. Проявлением со стороны внутренних органов может быть слабость коллагеновых структур,

особенно в левых отделах сердца, проявляющаяся недостаточностью митрального и аортального клапанов, дилатацией и расслоением аорты. Также может наблюдаться спонтанный . На МРТ выявляют выпячивания твердой мозговой оболочки в пояснично-крестцовом отделе.

Контрактурная арахнодактилия Билса — редкое доминантно наследуемое заболевание, имеющее некоторые схожие черты с синдромом Марфана и обусловленное дефектом другой копии гена фибриллина на хромосоме 15q. При данном состоянии отмечаются контрактуры в области колен, локтей и кисти, микрогнатия, аномальная форма ушных руковин («приплюснутые уши») и кифосколиоз.

Гомоцистинурия — заболевание из группы аминоацидурий, при котором отмечается марфаноподобный тип высокорослости. Это заболевание выявляется чаще синдрома Марфана из-за осложнений со стороны глаз, таких как эктопия хрусталика и тяжелая миопия. Интеллект обычно снижен, и встречаются осложнения, обусловленные тромбоэмболией.

Для генерализованной липодистрофии характерно выраженное недоразвитие подкожножировой клетчатки и относительно высокий рост.

Дизморфические синдромы с симметричным типом высокорослости

Большинство из этих синдромов (перечислены ниже) сочетаются с задержкой интеллектуального развития.

Синдром Сотоса.

Синдром Вивера.

Синдром Маршалла-Смита.

Синдром Беквита-Видемана, для которого характерны макросомия (часто более
выраженная с какой-то одной стороны), другие дизморфические признаки и гипогликемия. Следствием гипогликемии может быть интеллектуальная недостаточность. Существуют данные в пользу повышенной экспрессии во внутриутробном периодне ростового фактора ИФР-2, с чем может быть связана склонность к развитию опухоли Вильмса.

Синдром Симпсона-Голаби-Бемель -«синдром бульдога» имеет частично такие же проявления. В основе заболевания лежат итактивирующие мутации гена глипикана 3, мембраносвязывающего протеингликана, который в норме ответственен за секвестрацию ИФР-2 и ограничение доступности последнего для его рецептора.

Высокорослость может также наблюдаться при синдроме ломкой хромосомы, синдромах Баннаян-Райли-Рувалкалба, Элейалда и Нево.

Дизморфические синдромы с частичным или асимметричным увеличением частей тела

Увеличение частей тела по типу гемигипертрофии может наблюдаться при синдроме Беквита-Видемана. Для синдрома Клиппеля-Треноне-Уэбера характерно сочетание увеличенных частей тела с кожными сосудистыми невусами. В основе лежит химерная аномалия тканей, приводящая к прогрессирующему росту, липомам и деформациям.

Вторичные причины высокорослости

Гиперинсулинизм

Вследствие того что инсулин выступает в качестве ростового фактора, внутриутробная гиперинсулинемия, развивающаяся в ответ на сахарный диабет матери, или персистирующая гиперинсулинемическая гипогликемия новорожденных (ПГГН), ранее называвшаяся нарушением эндокринной регуляции поджелудочной железы, или незидиобластозом, приводят к развитию макросомии. Увеличение размеров обычно является транзиторным, и, как только источник патологической секреции инсулина ликвидирована, отмечается замедление роста.

Гиперинсулинизм может возникать вторично вследствие ожирения. Избыточное потребление калорий способствует росту ребенка и может провоцировать гиперинсулинизм, вызывая относительную высокорослость, для которой характерны рост на верхней границе нормального целевого диапазона, превышение перцентиля массы над перцентилем роста, относительно раннее половое созревание, стрии и яркий румянец, напоминающий легкий синдром Кушинга (однако все это на фоне ускоренного роста, что отличает данное состояние от избытка стероидных гормонов, при котором всегда имеет место замедление роста). Часто наблюдается внешняя схожесть с одним или обоими родителями и сиблингами. При тяжелом гиперинсулинизме может наблюдаться также акантоз, а при синдроме HAIR-AN ; лицевые проявления описываются как «акромегалоидные». Опухоли и дисфункция гипоталамуса могут вызывать переедание, ожирение и увеличение роста как вторичный феномен.

Тиреотоксикоз

Нетяжелый и, как следствие, нераспознанный и нелеченый тиреотоксикоз приводит к ускорению роста и относительной высокорослости в среднем дестком возрасте. При этом, однако, имеет место опережение костного возраста, поэтому конечный рост, как правило, находится в пределах генетического диапазона.

Преждевременное половое созревание

Для этого заболевания характерен высокий рост в детском, но не во взрослом возрасте. При отсутствии лечения опережение созревания костей приводит к раннему закрытию эпифизарных зон роста, что в дальнейшем обычно проявляется низким ростом во взрослом состоянии.

Другие состояния, ассоциированные с диспропорциональным телосложением и относительной высокорослостью

Множественный эндокринный аденоматоз (МЭА или МЭН) IIb типа — семейное заболевание, при котором медуллярный и сочетаются с умеренно выраженной высокорослостью и марфаноподобными чертами, а также нейромами слизистых оболочек, кишечника и конъюнктивы.

Гипогонадизм может вызвать умеренное увеличение конечного роста с относительным превышением длины ног (так называемое евнухоидное телосложение), что вызвано поздним закрытием эпифизов и продолжительным ростом конечностей в детском возрасте, сочетающимся с недостаточным эффектом половых гормнонов на рост позвоночника.

Аналогичным образом, но в более выраженной степени дефицит ароматазы препятствует превращению тестостерона в эстрогены у мужчин (так же как и дефекты рецептора эстрогенов), следовательно чего является отсутствие стимуляции закрытия эпифизарных зон роста. При этих редких заболеваниях больные продолжают расти во взрослом возрасте; у них имеет место остеопороз и бесплодие, сочетающееся со значительным увеличением концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Семейная резистентность к глюкокортикоидам может сочетаться с высокорослостью.

Алгоритм диагностики высокорослости

Анамнез и объективное обследование

При сборе анамнеза у ребенка с признаками высокорослости следует выяснить следующие основные положения.

Размеры тела при рождении, здоровье матери во время беременности, течение беременности, вид родоразрешения. Имелась ли вирилизация у матери во время беременности? (= дефицит ароматазы у ребенка).

Размеры тела и время наступления полового созревания родителей.

Ранние заболевания сердца и патология со стороны глаз у любого члена семьи. Семейный
анамнез эндокринных опухолей и патологии надпочечников (МЭН-IIb, семейная резистентность к глюкокортикоидам).

Любые симптомы, свидетельствующие о раннем половом развитии.

Любые из следующих симптомов: повышенная потливость, тремор, частый стул, тревожность или непереносимость высокой температуры.

Потребление пищи.

Неврологические симптомы, включая , нарушения зрения. Сохранено ли обоняние? (аносмия ассоциирована с гипогонадизмом при синдроме Кальманна).

Уровень развития или образования. Есть ли какие-либо специфические моторные или поведенческие нарушения?

При проведении объективного обследования при высокорослости особое внимание уделяют следующим показателям.

Динамика роста стоя и сидя, массы тела и окружности головы. Наличие или отсутствие диспропорции — важный признак. При синдроме Сотоса окружность головы увеличена, и, так как коэффициент стандартного отклонения роста (SDS) больше не меняется после 2 лет, такие дети перестают казаться очень высокими.

Горизонтальные стрии на коже спины часто наблюдаются у детей с быстрым ростом независимо от его причины.

Дизморфические признаки.

Нейромы, увеличение щитовидной железы или гипертензия (на ранних стадиях пароксизмальная) при МЭН-IIb.

Любые признаки гипогонадизма или крипторхизма; макроорхидизма (наблюдаются при синдроме ломкой Х-хромосомы, дефиците ароматазы).

Плетора и волосатые уши наблюдаются у грудных детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом.

Прокрашивание ладоней (при гигантизме).

Ограничение полей зрения, вид зрительного нерва, положение хрусталика.
Зоб, тремор, экзофтальм или другие признаки тиреотоксикоза.

Интерпретация полученных данных

Отсутствие каких-либо физических отклонений или диспропорций при отсутствии признаков преждевременного полового созревания: если перцентили массы тела < роста = семейная высокорослость; если перцентили массы тела > роста (или значение превышает 97% на кривой массы тела по отношению к росту) = алиментарная патология.

Большие размеры тела в сочетании со специфическими дизморфическими симптомами и интеллектуальным нарушением: один из синдромов, сопровождающихся высокорослостью.

Диспропорциональное строение при нормальном интеллекте: наличие арахнодактилии = синдромы Марфана или Билса; при возникновении новой мутации в семейном анамнезе могут отсутствовать случаи заболевания; умеренная высокорослость, нейромы губ, языка или века, а также случаи заболевания в семье (хотя часто встречаются и новые мутации) = МЭН IIb; умеренная высокорослость, гипогонадизм и аносмия = синдром Кальманна;
умеренная высокорослость и гипогонадизм = изолированный или ятрогенный (например, вследствие облучения) гипогонадизм; дефицит ароматазы.

Диспропорциональное строение тела с умственной отсталостью: гипогонадизм или крипторхизм = удвоение Х-хромосомы; если на первый план выходит патология со стороны глаз и нервной системы = гомоцистинурия; синдром ломкой Х-хромосомы. Увеличение одной стороны тела или одной конечности: при сочетании с дизморфическими признаками, приведенными в табл. 3.1, = синдром Беквита-Видемана; при сочетании с = синдром Клиппеля-Треноне-Уэбера; при сочетании с линейными невусами и липомами = синдром Протея.

Большие размеры тела при отсутствии диспропорции: если проявились с рождения = неонатальный гиперинсулинизм; при увеличении скорости роста, неврологической симптоматике сдавления перекреста зрительных нервов или кожных симптомов = гипофизарный гигантизм; при наличии зоба, экзофтальма, тремора, тахикардии = тиреотоксикоз; при раннем половом развитии (ранее 8 лет у девочек и 9 лет у мальчиков) = преждевременное половое развитие.

Рентгенологические и лабораторные исследования

Рентгенологические и лабораторные исследования в случае высокорослости требуются реже, чем при низкорослости.

Рентгенограмма костей кисти и запястья для определения костного возраста может служить как для оценки физиологической зрелости, так и для подтверждения арахнодактилии. Для выявления выпячиваний твердой мозговой оболочки в пояснично-крестцовом отделе при синдроме Марфана требуется проведение МРТ, однако показания для данного исследования при отсутствии неврологической симптоматики со стороны нижних конечностей возникают редко.

Костный возраст умеренно ускорен при семейной высокорослости (раннем пубертате) и более значительно при преждевременном половом развитии и тиреотоксикозе.

Выраженное ускорение костного возраста отмечается при синдроме Маршалла-Смита; тогда как при других дизморфических синдромах, сопровождающихся увеличением тела, костный возраст ускорен в меньшей степени. При синдроме Вивера созревание костей запястья ускорено по отношению к мелким костям кисти.

Метакарпальный индекс рассчитывается как среднее соотношение длины и ширины II и V пястных костей. Арахнодактилия определяется при значении индекса выше 8,5, хотя на практике это мало дополняет к результатам клинической оценки по внешним признакам.
Наличие патологически измененных половых органов служит показанием для кариотипирования.

При подозрении на МЭН-IIb, основанном на заболевании в семье или наличии нейром на слизистых оболочках у ребенка с марфаноподобным фенотипом, необходимо быстро определить концентрацию кальцитонина в крови и ванилилминдальной кислоты в моче и подтвердить диагноз при аназизе pet-протоонкогена (RET) на хромосоме 10q, поскольку позднее диагностирование медуллярного рака щитовидной железы может иметь тяжелые последствия.

Неонатальный гиперинсулинизм у детей, рожденных матерями без сахарного диабета, может быть подтвержден при выявлении неадекватно высоких для гипогликемии уровней инсулина.

Если есть подозрения, тогда для подтверждения наличия подавленного уровня ТТГ показано определение функции щитовидной железы; то же относится и к анализу мочи для определения уровня гомоцистина.

При подозрении на гипофизарный гигантизм повышение уровня ИФР-1 может быть полезным скрининг-тестом. Дополнительно используется определение профиля физиологической секреции ГР (гормона роста), а также подтверждается отсутствие подавления ГР по нагрузке глюкозой.

Однородительская изодисомия (вызывающая нарушение импринтинга IGF-2 на коротком плече хромосомы 11) выявляется в 80% случаев синдрома Беквита-Видемана.

Лечение

Лечение высокорослости у детей, направленное на уменьшение конечного роста, является узкоспециализированным и должно проводиться только в тех центрах, где есть опыт такой терапии.

При идиопатической высокорослости конечный рост выше 185 см у женщин и 200 см у мужчин может быть условно определен как «чрезмерный», хотя очень многое зависит от психологической адаптации ребенка и поддержки со стороны родителей и сверстников. Было бы ошибкой лечить ребенка из-за неадекватного восприятия высокорослости или отрицательного опыта в прошлом у кого-нибудь из родителей.

Искусственное индуцирование ускоренного полового созревания может в некоторой степени уменьшить конечный рост. Обычно это достигается назначением высоких ежедневных доз этинилэстрадиола (10-200 мг внутрь) девочкам и инъекционными депо тестостерона мальчикам (до 500 мг каждые 2 нед). С проведением этой схемы лечения высокорослости связаны как психологические проблемы, связанные с внезапным наступления полового созревания, так и побочные эффекты в виде болезненности в области молочных желез и гениталий, внезапного появления угрей и др. У мальчиков, получающих депо препараты от высокорослости из группы тестостерона, описано развитие приапизма; у девочек, получающих лечение эстрогенами, — тромбоэмболии. Остаются неизвестными и вызывают озабоченность риски развития отдаленных побочных эффектов, особенно у девочек, семейный анамнез которых отягощен по .

В настоящее время проводятся клинические испытания по применению рекомбинантного длительно действующего аналога соматостатина, что представляет собой более физиологический подход к терапии высокорослоти, однако отдаленные результаты такого лечения до сих пор не ясны.

Нередко высказывается мнение, что лечение половыми гормонами больных с синдромом Марфана должно проводиться с осторожностью из-за теоретически существующего увеличения риска сердечно-сосудистых заболеваний, хотя опубликованных доказательств данного положения не существует.

При установке диагноза высокорослости и МЭН IIb показана экстренная профилактическая тиреоидэктомия с последующим назначением заместительного лечения левотироксином натрия, витамином D и препаратами кальция, а также пожизненное наблюдение для раннего выявления феохромоцитомы.

У большинства мальчиков с высокорослостью и дупликацией Х-хромосомы показана заместительная терапия тестостероном, что позволяет добиться развития вторичных половых признаков и уменьшить диспропорцию. Обычно это достигается введением депо тестостерона (50-100-250 мг последовательно), хотя в некоторых центрах могут использоваться пластыри и пероральные препараты. Все эти перечисленные виды лечения могут ухудшить поведенческие проблемы при высокорослости.

При различных синдромах, сопровождающихся высокорослостью, для уменьшения конечного роста проводились попытки хирургической резекции сегментов длинных трубчатых костей, что однако имело ограниченный успех и приводило к частой инвалидизации при высокорослости вследствие развивающейся асимметрии. Высверливание эпифизов в верхней части большеберцовой кости и нижней части бедренной кости может приводить к более положительным результатам при соответствующем опыте таких вмешательств.

Под высокорослостью понимают превышение роста ребенка более 2,0 SDS (коэффициент стандартного отклонения) - 2,3 перцентили - для данного возраста, пола и популяции.

У детей выделяют первичную, вторичную и идиопатическую высокорослость.

К первичной относят:

• синдромы с нарушением половых хромосом - Клайнфельтера (47 XXY), 47 XYY, фрагильной Х-хромосомы, 47 ХХХ;
• дисморфические синдромы вследствие метаболических или соединительнотканных нарушений - синдром Марфана, гомоцистинурия, тотальная врожденная липодистрофия (синдром Берардинелли);
• дисморфические синдромы с симметричной высокорослостью (Банаяна - Райли - Рувалькаба, Элеялде, Маршалла - Смита, Нево, Симпсона - Голаби - Бемеля, Сотоса, Вевера);
• дисморфические синдромы с частичной (асимметричной) высокорослостью (Беквита - Видемана, Клиппеля - Трепоне - Вебера, Протея).

Вторичная высокорослость включает:

• гиперпродукцию гормона роста на фоне объемного образования гипофиза;
• гиперинсулинизм;
• экзогенно-конституциональное ожирение;
• семейный дефицит глюкокортикоидов;
• состояния, вызывающие высокорослость у детей и нормальный рост или низкорослость у взрослых, - преждевременное половое развитие (ППР), экзогенное влияние эстрогенов или андрогенов, тиреотоксикоз, врожденная гиперплазия коры надпочечников;
• состояния, предопределяющие нормальный рост у детей и высокорослость у взрослых, - дефицит гонадотропных гормонов, ароматазы, дисфункция эстрогеновых рецепторов.

Идиопатическая (нормальный вариант) высокорослость включает генетическую (семейную или конституциональную) и несемейную идиопатическую формы.

Ступени обследования

Предусмотрен сбор анамнеза, клиническое обследование с применением инструментальных и лабораторных методов.

Анамнестические данные:

• уточнение роста родителей с расчетом генетического (целевого) роста и определение ростового коридора ребенка; генетический (целевой) рост для мальчика = (рост матери в см + рост отца в см)/2 плюс 6,5 см; для девочки = (рост матери в см + рост отца в см)/2 минус 6,5 см; ростовой коридор у мальчиков: на соматограмме (кривой роста) отмечается рост отца - одна граница, рост матери плюс 13 см - вторая граница; у девочек: рост матери - одна граница, рост отца минус 13 см - вторая граница;
• рост сибсов, бабушек, дедушек;
• срок гестации, течение беременности и родов;
• рост и масса ребенка при рождении;
• скорость роста ребенка с первых месяцев жизни до момента обращения к врачу;
• сроки начала полового созревания у родителей;
• заболевания пациента в течение жизни.

Клиническое обследование:

• измерение роста и массы пациента;
• измерение отношения длины верхней части тела к длине нижней, измерение отношения размаха рук к длине тела (пропорции тела);
• оценка наличия стигм дисморфогенеза (врожденных особенностей развития);
• оценка полового развития (стадия по Таннеру);
• оценка интеллекта, обоняния.

Лабораторно-инструментальное обследование:

• общий и биохимический (креатинин, мочевина, калий, натрий, кальций, фосфор, щелочная фосфатаза, глюкоза, печеночные ферменты) анализ крови;
• рентгенограмма левой кисти и запястья с оценкой костного возраста и расчетом прогнозируемого роста с использованием индексных таблиц;
• прогнозируемый (конечный) рост ребенка в см = рост ребенка в см/% костной зрелости x 100%;
• гормональное обследование (спектр зависит от предполагаемой патологии) - соматотропный гормон (СТГ), инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1), инсулиноподобный фактор роста, связывающий белок-3 (ИФРСБ-3), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тестостерон, эстрадиол, дегидроэпиандростерон, 17-гидроксипрогестерон, инсулин/С-пептид, тиреотропный гормон (ТТГ), тироксин свободный (Т4 св), антитела к тиреоидной пероксидазе (ТРО) и рецепторам ТТГ;
• оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с определением уровней СТГ каждые 30 минут в течение 2 часов. В норме в ответ на гипергликемию отмечается снижение уровней СТГ вплоть до минимально определяемого (супрессия). При гигантизме отсутствует снижение СТГ ниже 1 нг/мл, в 30% случаев имеет место парадоксальный выброс СТГ в ответ на нагрузку глюкозой;
• осмотр офтальмологом (глазное дно, поля зрения), консультация невролога;
• цитогенетический анализ;
• содержание и спектр аминокислот (метионина и гомоцистеина в моче и сыворотке крови);
• КТ (МРТ) головного мозга и области гипофиза с обязательным контрастированием;
• молекулярная диагностика.

Дифференциальный диагноз высокорослости у детей

На рис. 1 представлен алгоритм дифференциальной диагностики заболеваний, сопровождающихся высокорослостью у детей, начиная с периода новорожденности.

По времени возникновения выделяют высокорослость:

• фетальную макросомию или синдром пренатальной высокорослости;
• постнатальное опережение физического развития, ведущее к высокорослости в детском возрасте;
• постнатальное опережение физического развития, ведущее к высокорослости у взрослых.

Фетальная макросомия, связанная с гиперинсулинемией и гипогликемией

Фетальная макросомия. Подразделяется на заболевания, связанные с наличием или отсутствием гиперинсулинемии и гипогликемии (рис. 2).

Новорожденные от матерей с сахарным диабетом

Длительно некомпенсированные нарушения углеводного обмена у беременной - наиболее частая причина рождения ребенка с макросомией. Длительная гипергликемия у беременной при недиагностированном (гестационном), суб- или декомпенсированном сахарном диабете приводит к гиперплазии β-клеток поджелудочной железы плода, вызывая повышение секреции фетального инсулина. Хроническая гиперинсулинемия стимулирует увеличение экспрессии ИФР-1, что проявляется повышениями концентрации ИФР-1 при рождении ребенка. С другой стороны, инсулин, обладая анаболическим действием, оказывает ростстимулирующий эффект на плод.

При наличии тяжелой плацентарной дисфункции, сосудистых нарушений у новорожденного от матери с сахарным диабетом может наблюдаться внутриутробная задержка роста, врожденные пороки развития (сердца, мочевыводящей системы, глаз, каудальная дисгенезия, микроцефалия). Частая проблема - транзиторная ранняя постнатальная гипогликемия. У матерей с некомпенсированным сахарным диабетом повышен риск рождения недоношенных, детей с болезнью гиалиновых мембран, гипокальциемией, пролонгированной гипербилирубинемией, тромбозом (почечных вен), транзиторной кардиомиопатией.

Постоянная гиперинсулинемическая гипогликемия новорожденных (ПГГ)

Это группа врожденных заболеваний, в основе которых лежит дефект развития или функционирования β-клеток поджелудочной железы, вызывающий неконтролируемую секрецию инсулина. Последняя приводит к повышенной утилизации глюкозы и развитию тяжелых гипогликемий. Частота встречаемости ПГГ составляет 1 случай на 50 000 новорожденных в европейской популяции.

Выделяют две формы ПГГ новорожденных: фокальную (изолированную) и диффузную гиперплазию -клеток поджелудочной железы. Большинство семейных и спорадических случаев заболевания имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. При некоторых семейных формах ПГГ обнаруживаются мутации в KCNJ11 и ABCC8 генах (SUR1 и Kir6.2 субъединицах панкреатического КАТФ-канала).

Классическое клиническое проявление ПГГ - макросомия для данного гестационного возраста и стойкая симптоматическая гипогликемия в первые дни жизни.

Для коррекции требуется высокая скорость подачи глюкозы - более 10 мг/кг/минуту. К лабораторным критериям гиперинсулинемической гипогликемии относят низкий уровень кетоновых тел и свободных жирных кислот, высокие показатели инсулина и С-пептида.

Синдром Беквита - Видемана (СБВ)

Описана группа синдромов, которые сопровождаются макросомией новорожденного с увеличением внутренних органов. В их основе лежит избыточная секреция инсулиноподобного фактора роста - 2 (ИФР-2). Наиболее распространенным заболеванием является синдром Беквита - Видемана (синоним: синдром висцеромегалии, омфацеле и макроглоссии). Частота встречаемости СБВ составляет 1 случай на 13 700 новорожденных.

Причина СБВ - изменение количества рострегуляторных генов, расположенных на конце короткого плеча 11-й хромосомы (11р15.5). Молекулярные нарушения при данном заболевании имеют сложный характер и объясняют вариабельность фенотипа. 10% больных СБВ имеют хромосомные нарушения. В других 90% случаев определяются молекулярные дефекты известных генов, участвующих в патогенезе синдрома, и генов-кандидатов, выявляемых в спорадических случаях.

Минимальные диагностические признаки СБВ включают макроглоссию, грыжу пупочного канатика, макросомию, насечки на мочках ушных раковин, гипогликемию.

Частые аномалии - макроглоссия и омфацеле (реже расхождение прямых мышц живота). Макросомия отмечается с рождения (длина новорожденного более 52 см и масса свыше 4 кг) или развивается постнатально. Могут наблюдаться микроцефалия или гидроцефалия; выступающий затылок; аномалии прикуса, связанные с гипоплазией верхней челюсти и относительной гиперплазией нижней; экзофтальм; относительная гипоплазия орбит. Нередко имеют место гемигипертрофия и пигментные невусы.

Отмечаются висцеромегалия (гепатомегалия, спленомегалия, нефромегалия, панкреатомегалия, реже - кардиомегалия), гиперплазия матки, мочевого пузыря, клитора, тимуса.

У 30–50% больных наблюдают гиперинсулинемическую гипогликемию вследствие гиперплазии -клеток поджелудочной железы. В большинстве случаев она носит транзиторный характер и купируется введением глюкозы и диазоксида. У части больных для нормализации показателей гликемии требуется частичная панкреатоэктомия. Умеренная умственная отсталость обычно связана с гипогликемиями.

У пациентов с СБВ повышен риск развития эмбриональных опухолей (опухоль Вильмса, гепатобластома, адренокортикальная карцинома, гонадобластома).

Синдром Симпсона - Голаби - Бемеля (СГБ)

Заболевание относится к Х-связанным синдромам с пренатальной и постнатальной высокорослостью. Минимальные диагностические признаки - макросомия (масса при рождении 4 000–5 000 г), аномалии лицевой части черепа, полидактилия, гипоплазия ногтей.

Другие фенотипические проявления сходны с СБВ. Отмечаются макроглоссия, висцеромегалия, гиперинсулинемическая гипогликемия, склонность к эмбриональным опухолям. Рост мужчин достигает 192–210 см.

В основе синдрома СГБ лежат функциональные нарушения гена, играющего роль в контроле роста эмбриональной мезодермальной ткани, glypican 3 (GPC3). Обсуждается потенциальная взаимосвязь рецептора этого гена и ИФР-2, что может объяснить сходные клинические признаки синдромов СГБ и СБВ.

Синдром Перлмана

Это редкое генетическое заболевание характеризуется пренатальной макросомией, почечной гамартомой, предрасположенностью к фетальным опухолям (опухоль Вильмса), гипогликемией на фоне гиперплазии островковых клеток поджелудочной железы, лицевыми дисморфиями. Большинство пациентов погибает в неонатальном периоде. Причина заболевания в настоящее время неизвестна.

Фетальная макросомия с нормальным уровнем инсулина

Синдром Сотоса

Популяционная частота синдрома Сотоса (синдром церебрального гигантизма) неизвестна. Большинство случаев носят спорадический характер. Семейные формы синдрома имеют аутосомно-доминантный тип наследования. Минимальные диагностические признаки включают акромегалию, усиленный рост, умственную отсталость, нарушение координации. При рождении характерно увеличение показателей массы тела и роста более 90-й перцентили. Отмечается ускорение роста в первые годы жизни, рост больных превышает 97-ю перцентиль. Акселерация роста продолжается до 4–5 лет. Половое развитие наступает в нормальные сроки, может отмечаться ранний пубертат.

Результаты уровней (базальные и в ходе ОГТТ) СТГ, ИФР-1, ИФРСБ-3 имеют нормальные значения. Отсутствуют специфические лабораторные и инструментальные признаки синдрома.

Наблюдаются макроцефалия с выступающими лобными буграми, прогнатия, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, выступающая нижняя челюсть, макроглоссия, высокое нёбо, косоглазие. Описаны сколиоз, увеличенные стопы и кисти, синдактилия пальцев стоп. Повышен риск неоплазий, в частности печеночной карциномы, опухоли Вильмса, яичников, паращитовидных желез. Степень умственной отсталости умеренная. Отмечаются судороги, нарушение координации.

Синдром Маршалла - Смита

Это заболевание относится к редким генетическим синдромам и характеризуется пренатальной высокорослостью, прогрессированием костного возраста, задержкой умственного развития, лицевыми стигмами, большими размерами кистей и стоп, утолщением проксимальных и средних фаланг пальцев рук. Основная причина смерти пациентов в раннем детском возрасте - легочная недостаточность. Молекулярная причина развития синдрома в настоящее время неизвестна.